Мсціслаўскі раён мае багатую і слаўную гісторыю. Цэнтр раёна - горад Мсціслаў - адзін з самых старажытных беларускіх гарадоў.

На тэрыторыі раёна знаходзяцца 57 археалагічных, 19 архітэктурных, 88 гістарычных помнікаў.

Першым паселішчам людзей у межах горада з'яўляецца гарадзішча "Дзявочая гара», размешчаная на правым беразе р.Віхра. На паўднёвым захадзе ад Дзявочай горы - першапачатковы цэнтр старажытнага Мсціслава. Ад назвы замка-крэпасці гара стала называцца Замкавай.

З XII па XVIII ст. на гары стаяў драўляны замак, акружаны землянымі валамі і равамі, шчыльна забудаваны жылымі і гаспадарчымі пабудовамі, паміж якімі праходзілі вузкія вулачкі, выбрукаваныя бярвёнамі.

Мсціслаўскі замак лічыўся найважнейшым стратэгічным аб'ектам Пасожжа на мяжы Вялікага княства Літоўскага і Маскоўскай дзяржавы, таму перажыў мноства аблог і войнаў.

Час заснавання горада дакладна невядома, але навукоўцы абапіраюцца на пісьмовыя крыніцы XVI стагоддзя, які сведчаць: «Лета 6642 (1135) Расціслаў Мсціславіч зладзь град вялікі Смоленъск і царква с (у) ятого СП (а) са верхам Смядыніі град Мсціславъль на версе Ён ж стварэ ».

Заснавальнікам горада з'яўляецца Святой Верны князь Расціслаў Мсціслававіч (Міхаіл па хросту), унук Уладзіміра Манамаха, сын святога Вялікакіеўскага і Смаленскага князя Мсціслава Ізяславіча і шведскай каралеўны Хрысціны Інгоаны.

Расціслаў назваў горад у гонар свайго глыбокапаважанага бацькі - Мсціслава.

Старэйшы сын Расціслава Мсціслававіча Раман ўмацаваў горад, ператварыў яго ў апорны пункт на заходняй ўскраіне Смаленскага княства. Тут ішла абарона гандлёвага шляху па рэках Віхра і Сож.

У 1180 годзе Раман Расціслававіч адпісаў горад у надзел свайму сыну Мсціславу. З гэтага часу горад стаў сталіцай удзельнага княства. У склад княства ўваходзіла тэрыторыя сучасных Мсціслаўскага, Крычаўскага і Чавускага раёнаў, уключаючы Крычаў, Чэрыкаў, Чавусы, Радамль, Расна і Магілёў.

У 1198 годзе князь Мсціслаў становіцца Вялікім Смаленскім князем і ўключае Мсціслаўскі павет у Смаленскае княства, у складзе якога горад знаходзіўся да сярэдзіны XIV стагоддзя.

Гісторыя Мсціслава сцвярджае аб тым, што на Беларусі ў XII-XIV стагоддзях асвета распаўсюджвалася не толькі сярод заможнай часткі насельніцтва і духавенства, але і сярод сярэдняга саслоўя. Пра высокі культурны узровень мсціслаўчан кажуць знойдзеныя тут шахматныя фігуры, пісала, шыферную кольца з надпісам і, вядома ж, берасцяная грамата, знойдзеная другой па ліку на тэрыторыі Беларусі, пасля Віцебску, прафесарам Леанідам Аляксеевым.

У 1352 годзе Мсціслаў уваходзіць у склад Вялікага княства Літоўскага.

У 1377 годзе вялікі князь Літоўскі Альгерд перадае горад у надзел свайму сыну ад Марыі Віцебскай - Лугвен, які насіў хрысціянскае імя Сямён. Ад Сямёна бярэ пачатак род Альгерда ў радавод Мсціслаўскіх князёў.

Сямён знаходзіцца ў блізкіх адносінах з Маскоўскай Руссю, а ў 1380 годзе ажэніцца на сястры маскоўскага Вялікага князя Васіля Дзмітрыевіча, дачкі Дзмітрыя Данскога.

Для таго каб умацаваць і праславіць горад Мсціслаў, ён закладвае ў 1380 годзе Пустынскі Успенскі манастыр, ўнутры замка - Нагорны Мікалаеўскі манастыр, а ў 1407 годзе засноўвае Ануфрыеўскага мясціна.

У пачатку XV стагоддзя на першы план ўстала барацьба супраць тэўтонскіх заваёўнікаў, робіць замах на славянскія землі.
15 ліпеня 1410 гады ў вёсцы Грунвальд адбылася адна з найвялікшых бітваў сярэднявечча. У складзе саюзнай арміі асабліва вызначыліся Мсціслаўскі, Аршанскі і Смаленскі паліцы, узначаленыя Сямёнам-Лугвен і яго 16-гадовым сынам Юрыем. Яны адыгралі вырашальную ролю ў бітве, якая падарвала ваенна-палітычную магутнасць Тэўтонскага ордэна, спыніла яго агрэсію на Усход.

Стаўшы князем Мсціслаўскім, Юрый паступіў у1432 годзе на службу Ноўгарада Вялікага. Але неўзабаве вярнуўся ў родны горад і прыняў удзел у міжусобнай барацьбе на баку князя Свідрыгайлы, прыхільніка праваслаўя ў Вялікім княстве Літоўскім.
Юрый у 1438 годзе, знаходзячыся на службе ў Ноўгарадзе, атрымаў шэраг бліскучых перамог над Лівонскім ордэнам.

Пасля смерці Юрыя Мсціславам стаў кіраваць яго сын Іван (1455-1495). Ваеннае ніве не было прызваннем князя.
Са смерцю Івана Юр'евіча спыняецца род Мсціслаўскіх князёў па мужчынскай лініі. Князь пакінуў пасля сябе дзвух дачок. Старэйшая дачка князёўна Ульяна выйшла замуж за Міхаіла Іванавіча Жаслаўскага (Заслаўскага), які становіцца «князем Мсціслаўскім». Іх сын Фёдар пайшоў на службу да маскоўскага князя і стаў родапачынальнікам дынастыі шырока вядомых князёў Мсціслаўскіх ў Маскоўскай Расійскай дзяржаве.

Малодшая князёўна Анастасія выла замуж за Слуцка-Капыльскага князя Сямёна Міхайлавіча Алелькавіча. Яна атрымала тытул мужа і стала княгіняй Слуцкай пасля смерці мужа. Самааддана абараняла Слуцк і Капыль ад набегаў крымскіх татараў, ўзначальвала баявую дружыну. Мужнасць, прыгажосць і багацце зрабілі яе імя папулярным у Літве і Польшчы.

Каб захаваць мсціслаўскі «трон», Міхаіл Жаслаўскі незадоўга да смерці ўсынавіў польскага каралевіча Жыгімонта, будучага караля Жыгімонта Аўгуста, і наказаў яму Мсціслаўскі надзел.

З 1528 года  горад знаходзіцца ў валоданні Жыгімонта II. Мсціслаў стаў каралеўскай воласцю, цэнтрам староства. Пасля 1569 года, у гадзіны Люблінскай уніі, калі на палітычнай карце з'явілася дзяржава Рэч Паспалітая, Мсціслаў - цэнтр ваяводства. Першым ваяводам быў Юрый Осцік.

У 1634 годзе кароль Уладзіслаў IV дае гораду Магдэбургскае права. Горад атрымлівае герб «Малая пагоня» з выявай на блакітным полі шчыта і накрытай бранёй рукі з мячом.

Быў створаны гарадскі магістрат, які будаваў лаўкі, хлебныя свірны, лазні, мясныя шэрагі, гасціныя двары, воскабойні, прадаваў спіртныя напоі, мог абкладаць прыватныя пабудовы падаткам.

На чале горада стаў войт Іосіф Корсак. Пры Выйце складаўся савет - рада.

Мсціслаў таго часу славіўся рамяством і гандлем. Тут жылі кавалі, гарбары, краўцы, кастарэза Ільі, ганчары, шкларобы і інш. Мсціслаўскія купцы вялі гандаль з Кіевам, Оршай, Смаленскам, Ноўгарадам і іншымі гарадамі. Шэраг археалагічных знаходак кажа пра яго сувязі з Каўказам і арабскім Усходам.

Купцы карысталіся сваімі адзінкамі вымярэння вагі, даўжыні; аб'ёму: «мсціслаўскі пуд і фунт», «мсціслаўскія локаць і сажань», «Мсціслаўская бочка».

У першай палове XVII стагоддзя Мсціслаў - адзін з найбуйнейшых цэнтраў Беларусі па вырабе керамікі і шкла. Асабліва значныя поспехі дасягнуты ў вытворчасці кафлі.

У другой палове XVII стагоддзя ваяводства аказваецца ў цэнтры ваенных дзеянняў, якія паміж сабой вялі Рэч Паспалітая і Маскоўская дзяржава.

З 1661 года на 1667 год Мсціслаў знаходзіцца ў складзе Маскоўскай дзяржавы. 20 студзеня 1667 года ў сяле Андрусава (цяпер Манастыршчынскі раён Смаленскай вобласці) паміж Расіяй і Рэччу Паспалітай быў падпісаны дагавор, па якім горад зноў уключаны ў склад Рэчы Паспалітай.

У час руска-польскай вайны (1654-67гг.) На долю Мсціслава выпалі найбольшыя выпрабаванні за ўсю сярэднявечную гісторыю. Горад і ўся замкавая маёмасць было аддадзена агню. Летапіс абвяшчае: «... а тых, хто застаўся ў жывых, у народзе празвалі« Недасека ».

Цар Аляксей Міхайлавіч пасля ўзяцця горада ўключыў у свой тытул дадатак - «князь Мсціслаўскі».

У выніку руска-польскай вайны 1654-67 гг. становішча Мсціслава апынулася катастрафічным: знішчана 72% насельніцтва. Гандлёва-эканамічнае развіццё і сельская гаспадарка прыйшлі ў заняпад.

Не прайшло і паўстагоддзя, як гарачае дыханне вайны Расіі са Швецыяй, якая атрымала назву Паўночнай (1700-1721), апаліла зямлю Мсціслаўшчыны.

15 жніўня 1708 года горад наведаў Пётр I, слухаў літургію ў Тупічэўскім манастыры, чытаў «Апостал» перад цудатворнай іконай Тупічэўскай Маці Боскай. Не пройдзе і месяца, як Пётр дасць манастыру ж ахоўную грамату.
30 жніўня 1708 года недалёка ад горада на рацэ Чорная Натапа адбыўся бой са шведамі, якія былі разбітыя, страціўшы больш за 3-х тысяч чалавек. Як пісаў Пётр I: «такога яшчэ ў гэтай вайне кароль шведскі ні ад каго сам не бачыў».

Згодна з паданнем, загадаў цар назваць сяло, дзе адбыўся бой, Добрым, лічачы, што перамога тут з'явілася добрым знакам у вайне са шведамі. Гэта было першае сухапутнае паражэнне Карла XII у Паўночнай вайне. Таксама паражэнні былі нанесеныя шведам у вёсках Раеўка, Шамава, на Малой пераправе каля ракі Горадня. У выніку была сарваная спроба шведаў захапіць Маскву.

У 1772 годзе пасля першага падзелу Рэчы Паспалітай Мсціслаў адышоў да Расіі. Ваяводства было пераназвана ў правінцыю, а сам горад з 1777 года павятовым горадам Магілёўскай губерні.

У сярэдзіне 18 стагоддзя Мсціслаў прыйшоў у заняпад. Рэзка скараціліся рамёствы і гандаль, пачаўся дэмаграфічны спад.
У 1787 годзе па шляху ў Таўрыду ў Мсціслаў прыбыла Кацярына II.

У канцы XVIII стагоддзя ў Мсціславе галоўным фактарам эканамічнага развіцця быў хатні промысел. Хуткімі тэмпамі развіваліся рамяство, гандаль.

Але зноў вогненным смерчам прайшлася па горадзе і наваколлях чарговая бяда: вайна 1812 года. Напалеон зрушыў свае арміі на Расію, вымусіўшы да адступлення рускія войскі.

Праз Мсціслаў праходзіла 2-я армія Баграціёна. Горад быў акупаваны і разрабаваны французскімі войскамі. У вызваленні горада актыўны ўдзел прымалі партызаны Мсціслаўшчыны пад камандаваннем рускага афіцэра  Ажароўскага.

Вайна нанясла значныя страты уезду.

Дзякуючы працавітасці, мэтанакіраванасці мсціслаўчан ў горадзе і павеце да сярэдзіны 19 стагоддзя назіраўся сацыяльна-эканамічны ўздым. Але ён быў спынены моцнымі пажарамі: ў 1858 годзе  згарэла 500 будынкаў, а ў 1863 годзе - усе гандлёвыя шэрагі.

У 1890 годзе на базе пажарнай каманды ў Мсціславе ствараецца адно з першых у губерні «Вольнае пажарнае таварыства».

Галоўнай жа прычынай заняпаду стала тое, што старыя гандлёвыя «шляхі», якія праходзілі праз Мсціслаў, перамясціліся ў бок ад горада і ішлі ўжо да Санкт-Пецярбургу, Варшаве і партоў Чорнага мора.
На развіцці горада адмоўна адбілася і будаўніцтва чыгунак, якія абышлі яго бокам.

Мсціслаў паўтарае лёс многіх слаўных у мінулым гарадоў - Турава, Суздаля, Растова Вялікага.